近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科暨上海市呼吸病醫(yī)院陳智鴻醫(yī)師為第一作者，白春學(xué)教授、金美玲教授為共同作者的一篇題為《IL-27介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞分化抑制的耐受是由于IL-4作用下STAT1磷酸化障礙引起》的論文發(fā)表于美國過敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)(AAAAI)的官方雜志《過敏癥和臨床免疫學(xué)雜志》(J Allergy Clin Immun 2013, 132: 912)。研究者在前人基礎(chǔ)上進(jìn)一步闡述了哮喘患者對(duì)多效性細(xì)胞因子IL-27誘導(dǎo)Th2抑制出現(xiàn)耐受的新機(jī)制，并提出了解決辦法及研究前景。據(jù)悉，該雜志目前在世界臨床過敏期刊中排名靠前，在免疫期刊排名第七，影響因子為12.04。

細(xì)胞因子治療是哮喘治療新方向，但已研發(fā)的抗細(xì)胞因子治療如抗IL-5、抗IL-13僅對(duì)特定亞群哮喘患者有效。IL-27是IL-12家族成員之一，為多效性細(xì)胞因子?；A(chǔ)研究表明，IL-27能誘導(dǎo)幼稚T淋巴細(xì)胞向Th1分化，同時(shí)可以抑制Th2及Th17分化。眾所周知，Th1和Th2失衡，且向Th2偏移是哮喘的經(jīng)典免疫學(xué)致病機(jī)制，若能采用IL-27抑制哮喘患者T淋巴細(xì)胞的Th2分化，將有助于治療哮喘。研究者通過臨床招募哮喘患者和正常對(duì)照，并抽取外周血，觀察了IL-27對(duì)人外周血CD4+T淋巴細(xì)胞的Th2分化的影響。非常有趣的現(xiàn)象是，IL-27在體外能很好地抑制正常人T淋巴細(xì)胞的Th2分化，但在哮喘患者卻產(chǎn)生了耐受。深入研究后發(fā)現(xiàn)，分化環(huán)境(如高IL-4濃度、高CD3抗體濃度)導(dǎo)致了對(duì)IL-27的繼發(fā)耐受。研究者隨即采用基因敲除鼠模型深入研究這一機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，IL-27通過STAT1(signal transducer and activator of transcription 1)發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。對(duì)哮喘患者外周血T淋巴細(xì)胞的研究也驗(yàn)證了患者的確存在STAT1的磷酸化障礙。進(jìn)一步篩查哮喘患者的SOCS基因(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)家族的1-7的表達(dá)水平后發(fā)現(xiàn)，哮喘患者SOCS3明顯增高。研究者再通過小干擾RNA(siRNA)來特異性抑制SOCS3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)STAT1的信號(hào)受抑，并部分恢復(fù)IL-27的功能。

該論文入選當(dāng)期雜志的編輯之選(Editor’s choice)，主編Donald Leung博士親自撰寫述評(píng)，稱該研究闡明了哮喘患者由于反復(fù)受到過敏原刺激，氣道局部和外周血均存在已分化的Th2細(xì)胞。哮喘患者的CD4+T細(xì)胞的STAT1磷酸化信號(hào)通路受損，而SOCS3基因活性增加是引起STAT1通路受損的原因。本研究提示，若采用基因干預(yù)的方法預(yù)先使哮喘患者的下游信號(hào)通路受抑制得到改善，將有助于發(fā)揮IL-27的抑制Th2分化的作用。此外，研究還提示，基于IL-27的干預(yù)措施將來應(yīng)更多地考慮用于過敏性疾病的預(yù)防，而不是治療。